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冷大气压等离子体(cold atmospheric plasma, CAP)由带电粒子、活性物质等组成, 并携带电磁场及紫外光, 被广泛地应用于癌症治疗中[1–6]. 迄今为止, CAP在肝癌[7,8]、乳腺癌[9]、头颈癌[10]、白血病[11]等二十多种癌症的治疗研究中均取得一定进展. 关于CAP的治疗原理, 一方面是由于CAP携带的电磁场会改变癌细胞膜的通透性[12], 并且会对相关信号传导通路造成影响[13], 从而影响癌细胞的正常增殖及分化等; 另一方面, CAP在治疗过程中会产生大量的活性物质, 诱发癌细胞内的氧化应激反应, 加速癌细胞凋亡[14].
作为一种重要的细胞因子, 白细胞介素6 (interleukin-6, IL-6)可以由内皮细胞、成纤维细胞、单核巨噬细胞等分泌, 广泛参与以炎症反应为代表的多种人体生理过程[15]. 炎症因子与肿瘤的增殖、转移等密切相关, 是癌症预防与治疗的主要目标[16]. 当机体的免疫系统受到刺激时, IL-6会与其受体IL-6R (interleukin-6 receptor, IL-6R)中的受体结合部分IL-6Rα结合, 之后进一步募集糖蛋白130 (glycoprotein 130, gp130), 即IL-6Rβ, 形成IL-6/IL-6R/gp130六聚复合体[17], 从而激活JAK/STAT3信号通路, 刺激靶向应答基因的转录表达, 被认为是引发肿瘤炎症的主要途径. 正常情况下, IL-6在人体内含量极低, 当“炎症风暴”发生时, IL-6作为整个炎症反应网络的上游会有明显的含量升高. 基于IL-6的生理代谢特点, 可以将IL-6是否能正常表达的结果作为相应疾病治疗有效性的判断依据.
CAP作为一种安全高效的治疗手段, 可以广泛地参与到肿瘤炎症的过程中, 通过抑制IL-6的表达来产生治疗作用. 例如, Hirasawa等[11]和Akbari 等[18]均在实验中发现CAP可以通过抑制IL-6的表达, 干预到相关信号通路中, 从而治疗白血病或乳腺癌. CAP是通过施加强电场使气体电离产生的, 其所携带的电场是否对IL-6有影响仍未可知. 而在以往的研究中发现电刺激能够显著降低IL-6细胞因子的表达, 从而缓解炎症反应[19,20]. 这预示着CAP携带的电场在治疗癌症的过程发挥着不可忽视的作用. 然而, 有关电场对IL-6的影响大多数仅停留在实验阶段, 并且受生理环境与温度的限制, 难以扩大参数范围进行体外实验. 此外, 宏观的实验结果缺乏对生物分子结构变化细节的描述, 更无法从微观层面解释外部电场对IL-6的影响及相关信号通路发生调制的机理, 很大程度上限制了CAP在癌症治疗方面的进一步应用.
近年来, 分子动力学(molecular dynamics, MD)模拟已经成为在微观时间尺度上研究分子动态过程的有力工具[21–23]. MD模拟可以通过设定生理环境及外部条件, 从原子层面上体现生物大分子在模拟过程中能量和构象的变化情况, 从而对体系中的物质随外部条件的变化行为做出解释[24–27]. 为了分析交变电场对IL-6的结构及功能影响, 本文 采用MD模拟的方法, 通过计算CAP携带的交变电场作用下IL-6的均方根位移、均方根波动、偶 极矩变化及二级结构含量, 讨论不同参数电场对IL-6结构稳定性的影响. 并将一定电场作用后的IL-6结构与其受体IL-6R进行对接, 分析电场对IL-6后续信号传导的影响.
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首先, IL-6的结构来源于结构数据库(RCSB PDB:1ALU), 并在计算之前补全原始结构中缺失的残基. 图1(a)是IL-6结构的正视图, 该结构由184个氨基酸构成, 包括4个长α螺旋以及连接处的3个短螺旋. 在IL-6与IL-6R结合过程中, IL-6C端的残基Arg181-Arg184能使IL-6保持刚性结构, 在促进复合物形成过程中起到了重要作用[28], 也是后续分析电场对IL-6潜在生物效应影响的重要依据. 而N端的前20个残基结构较为灵活, 容易被外界条件影响, 对于IL-6的生物活性影响较小[29].
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在电场频率方面, 用于治疗癌症的CAP射频发生器主要为MHz范围[30,31]. 在电场强度方面, CAP所产生的脉冲电场强度约为0.01 V/nm量级[32], 在微观程度上体现的强度比宏观电场强度大数十倍[33]. 综合以上原因, 我们设定X方向上的电场频率f的范围为20—100 MHz, 电场强度E 的范围为 0.1 —0.7 V/nm. 对系统各进行步长为2 fs, 步数为5000万步, 即100 ns的MD模拟. 在无电场情况下也进行了同样时长的模拟用于对比. 交变电场表达式为
其中, E0为电场幅值,
$ \omega $ 为角频率, t为时间, t0为相位值. -
所有的MD模拟均使用GROMACS-2021.4进行[34], 分子力场和溶剂分别使用Charmm36力场模型[35]和TIP3P水模型. 模拟之前, 将IL-6的PDB构象文件转化为GROMACS文件并生成相应的拓扑文件. 将转化后的结构放入边长为1 nm的立方体周期盒中, 填充11117个水分子以及1个氯离子中和整个体系, 用来模拟类似的生理环境. 使用最陡下降法进行了5000步能量最小化处理, 以消除添加水分子时产生的不合理能量聚集, 此时IL-6在整个体系中处于最小能量构象的状态. 在模拟过程中, 所有的时间步长均设置为2 fs, 温度耦合组为蛋白质组与非蛋白质组, 使用V-rescale控温方式[36]以及Parrinello-Rahman控压方式[37]将体系的温度与压力控制在310 K和1 bar (1 bar = 105 Pa), 采用LINCS算法约束氢键作用力, 采用PME算法计算静电相互作用力. 在加入电场之前, 先进行100 ns的预平衡.
GROMACS为用户提供了丰富的分析工具, 在结果分析中, 使用gmx rms来计算均方根偏差, 以此来反映在模拟过程中生物分子与初始构象之间的位置变化; 使用gmx rmsf表征氨基酸在模拟过程中的运动强度和柔韧性; 使用gmx dipole工具计算原子偶极矩随模拟时间的变化; 通过DSSP工具描述IL-6二级结构随时间的详细变化. 最后利用PyMOL和VMD软件作为可视化工具, 用Origin 8.5和Xmgrace软件对数据进行分析处理.
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分子对接是通过能量最小化以及空间结构互补原则, 计算受体与配体是否能够发生相互作用, 并给出受体与配体之间的最佳结合方式. 本研究中, 仅考虑如图1(b)所示IL-6与IL-6Rα(受体结合部分)即site Ⅱ的对接过程. 在对IL-6施加电场后, 通过该对接结果来体现IL-6构象发生变化对后续信号通路的影响.
PyDock是一种评价刚体对接姿势的快速工具, 通过静电能、去溶剂化能和范德瓦耳斯能对产生的对接结果进行评分[38]. 在该过程中, 使用基于FFT的ZDOCK方法从IL-6与IL-6Rα的PDB文件生成对接位置, 生成的对接姿势的转换矩阵文件中共有2000种对接姿势, 从中随机选取100个构象进行评分和排序, 选择排序最高的构象生成PDB文件, 从而观测对接结果.
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均方根位移(root mean square deviation, RMSD)能够反映体系总体构象随模拟时间的变化情况, 可以由该结果判断其是否达到了稳定状态. 设定E = 0.5 V/nm, 不同电场频率下IL-6的RMSD值如图2(a)所示. 在较高频率(f = 50 MHz或100 MHz)下, 电场的快速换向使得IL-6的构象波动较大, 此时构象随机性很强, 取决于IL-6偶极矩与电场方向. 由于IL-6四个螺旋偶极矩的竞争效应, 使其结构改变过程复杂化, 尤其是在交变电场中, 会导致其重新排列的时间增加. 因此, 在相对较低的频率(f = 20 MHz或30 MHz)下, 可以观察到RMSD值与电场方向波动一致.
此外, 在f = 30 MHz的条件下改变电场强度, RMSD结果如图2(b)所示. 当E = 0.1 V/nm或0.3 V/nm时, RMSD值均无波动出现. 当E = 0.5 V/nm时, RMSD值明显增大并随着电场的变化而波动. 当E = 0.7 V/nm时, 波动更加剧烈, 并且在第2个周期出现了无规律的剧烈变化, 峰值达到了3 nm左右, 该结果表明此时IL-6的构象极不稳定, 并随着电场的波动发生无规则的构象改变.
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均方根波动(root mean square fluctuation, RMSF)能够评估模拟过程中每个氨基酸残基的平均波动水平, 反映体系的局部稳定性. 如图3(a)所示, IL-6残基波动幅度随电场频率的增大而增大. 当电场频率较低时, 观察到Cys 75与其他残基相反的波动情况, 这与IL-6本身的结构有关. 位于IL-6AB 短螺旋的Cys 75参与了二硫键的形成, 该二硫键是保证IL-6整体结构构象稳定性的重要结构特征[28]. 由于电场周期的延长, 增加了IL-6的极化, 导致二硫键的断裂, 从而降低了IL-6的稳定性. 因此, 在高频电场中, 由于电场的快速换向使得IL-6波动增大, 但是若要使维持IL-6结构稳定的部分发生变化, 需要选择合适的电场频率确保偶极矩有足够的上升时间.
此外, 我们选取电场频率为30 MHz, 进一步分析电场强度对IL-6的影响. 如图3(b)所示, 当E ≤ 0.3 V/nm时, IL-6的残基几乎不发生波动. 当E = 0.5 V/nm时, 残基的波动性明显增加, 进一步增大电场强度到0.7 V/nm时, IL-6波动程度更剧烈, 并且可以观察到在IL-6的长螺旋连接处(75号及110号残基附近)波动最明显. 因此, 随着电场强度的增大, 首先在IL-6的螺旋连接处发生变构, 其次再发生长螺旋的解绕.
对于IL-6结构而言, 在螺旋B与螺旋C中存在两对关键的盐桥来维持IL-6结构稳定, 分别在Glu 95与Lys 120以及Glu 80与Lys 129之间[28]. 同样在螺旋B与螺旋D中, 也存在Arg 104与Asp 160形成的盐桥保持结构稳定. 然而, 螺旋A处于IL-6的N端, 对于维持IL-6的活性不是必须的[29]. 因此, 本文计算了电场作用下(E = 0.5 V/nm, f = 30 MHz)该3对残基的质心距离随时间的变化, 如图4所示. 与无电场相比, 电场使得螺旋间维稳的残基对距离均有增大的趋势. 其中Glu 95-Lys 120 与Glu 80-Lys 129距离改变较为明显, 在峰值处的最大距离均大于3 nm. 螺旋B与螺旋D间的盐桥Arg 104-Asp 160距离峰值约为2 nm. 该结果表明, 电场使IL-6长螺旋之间维持稳定的盐桥发生断裂, 并且B螺旋与C螺旋之间变化更为明显.
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为了探究电场对于维持IL-6刚性结构以及促进复合物形成的C端是否造成影响, 本文进一步计算了C端残基的二级结构数量, 包括α螺旋、β折叠、β桥、卷曲、转角、弯曲等[39]. 其中, α螺旋是判断IL-6是否维持原结构的重要依据. 图5(a) 为E = 0.5 V/nm时不同电场频率下IL-6C端残基二级结构总数分布情况. 当f = 100 MHz时, α螺旋占比最大; 当f减小到50 MHz时, α螺旋数量开始减少; 随着f的继续降低, α螺旋解旋更加明显. 由此可见, 只有当f较小时, IL-6 的C端刚性结构才能有足够时间增加极化程度, 从而使α螺旋变构.
此外, 计算了f = 30 MHz时不同电场强度对IL-6C端残基二级结构总数分布的影响, 如图5(b) 所示. 当E ≤ 0.3 V/nm时, α螺旋数量并无明显变化; 当E增至0.5 V/nm时, α螺旋数量明显减少; 进一步增大E至0.7 V/nm时, α螺旋数量仅为E = 0.5 V/nm时的一半. 因此, 提高电场强度可以增强IL-6C端α螺旋的解旋程度.
另外, 使用DSSP程序计算了不同电场强度下IL-6每个残基随时间的变化情况. 如图6所示, 相比于无电场的情况, 当E = 0.1 V/nm或0.3 V/nm时, IL-6只有本就不稳定的N端结构略微发生变化. 当E = 0.5 V/nm时, 螺旋连接处结构改变, 但主体螺旋仍存在. 直到E = 0.7 V/nm, IL-6螺旋基本全部解绕. 结合图3(b)的RMSF结果来看, 电场强度的增大首先引起连接长螺旋B和C的短BC环大幅度波动, 进而导致螺旋整体的变构. 此外, 通过VMD截取了不同电场强度中IL-6随时间变化的构象快照, 如图7所示, 展现了电场强度的增加对IL-6解旋的促进作用. 电场导致的蛋白变构, 甚至长螺旋的解旋在以往的实验中已被证实, 并且电场强度的增大也会使蛋白结构变化更加剧烈[40,41] .
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生物分子总偶极矩由各肽键单位的偶极矩组成, 通过分析偶极矩随时间的变化情况, 对于理解生物分子同环境下的稳定性和电荷分布有重要的意义. 在α螺旋中, 各肽键单位的偶极矩沿螺旋轴方向定向排列, 由带负电的一端指向带正电的一端. IL-6的结构主要由α螺旋组成, 施加电场后, α螺旋的方向会逐渐与电场方向趋向一致.
图8(a)展示了E = 0.5 V/nm时, 不同电场频率下IL-6总偶极矩的变化规律. 可以看出当f = 50 MHz或100 MHz时, 尽管偶极矩在随电场变化而波动, 但是平均峰值较小, 约为1500 Debye, 在该频率范围内仅能引起IL-6部分不稳定结构构象改变, 但是不足以影响IL-6的刚性螺旋结构. 当f = 20 MHz或30 MHz时, IL-6的总偶极矩仅经过一个周期就达到了2000 Debye, 这是由于电场频率较低, IL-6的总偶极矩有足够的上升时间, 进而造成IL-6的结构改变.
此外, 计算了f = 30 MHz时不同电场强度对IL-6偶极矩的影响, 结果如图8(b)所示. 当E = 0.1 V/nm或 0.3 V/nm时, 总偶极矩波动不超过1000 Debye, 不足以引起IL-6构象的变化; 在E = 0.5 V/nm时, 偶极矩峰值达到了2000 Debye; 当E = 0.7 V/nm时, 最大偶极矩超过了3000 Debye. 该结果表明电场强度的增大增强了IL-6的极化反应, 并且当电场强度高于0.5 V/nm时, 偶极矩才会有明显的增大.
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在关于IL-6与其受体结合的实验中[42], 发现IL-6的Arg 179-Arg 182残基在与受体接触时波动很小, 以此保持IL-6的刚性结构, 促进复合物的形成. 若将IL-6的Arg 179突变为赖氨酸, 导致了生物活性急剧下降[43]. 因此, 本文在IL-6与IL-6R的复合物中选择IL-6刚性部位中的Arg 179与受体Glu 277形成的残基对, 通过Arg 179 (IL-6)-Glu 277 (IL-6R)的距离来判断IL-6是否能与受体正常结合, 以此预测电场对IL-6后续信号通路的影响.
对IL-6施加一定电场(f = 30 MHz, E = 0.5 V/nm)并持续作用100 ns后, 与其受体进行对接. 采用pyDock3软件计算了IL-6中Arg 179与IL-6R中Glu 277的距离位置, 在不同电场条 件下进行多次模拟, 选择接近平均距离的构象, 以减小其误差. 如图9所示, 在无电场的情况下, Arg 179与Glu 277结合紧密, 空间距离约为4 Å. 而在电场作用后, 该结合位点的空间距离增大到60.7 Å, 此时 IL-6与其受体无法进行正常对接. 与此同时, 电场也会对IL-6R的结构及功能造成影响[13], 意味着电场进一步影响其对接功能, 并抑制了IL-6激活后续信号通路的能力. 除电场之外, CAP产生的自由基与相关生物分子的相互作用也是不可忽视的, Yang等[44]通过反应分子动力学证实了CAP产生的O原子会破坏新型冠状病毒刺突蛋白的结构, 从而影响其功能. 由此推测自由基与IL-6作用后会改变IL-6的正常生理功能, 该结果将在之后的研究中进一步展开讨论.
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CAP已被证实为一种安全高效的癌症治疗方法, 然而有关其诱导的交变电场对癌症关键生物分子间相互作用的动力学行为和结构及功能的影响仍缺乏研究. 本文采用分子动力学和分子对接方法, 通过统计在不同交变电场频率及强度下, IL-6的RMSF、RMSD、二级结构含量及偶极矩, 分析了电场参数对IL-6的结构影响, 并结合与受体的对接结果, 讨论了电场作用下IL-6潜在功能的变化. 本研究突破了以往仅考虑静电场的作用, 将交变电场应用于IL-6结构及功能的探讨中, 对电场作用下IL-6的构象变化规律进行了全新的解释, 主要结论如下:
1) 当f较高时, IL-6偶极矩较小, 只能引起IL-6的N端结构发生变化. 当f较低时, 偶极矩增大, 从而使得IL-6维持结构稳定的刚性部位发生改变.
2) 引起IL-6结构变化的阈值电场强度为0.5 V/nm, 当E ≥ 0.5 V/nm时, IL-6的螺旋连接处首先开始发生构象变化, 再进一步造成IL-6长螺旋的解旋.
3) 在一定电场作用下, IL-6与其受体的关键结合残基距离增大, 无法进行正常的受体结合, 从而对其生物效应机制产生潜在的影响.
可见, CAP治疗过程中激发的电场会对IL-6结构及其相关功能产生复杂的影响. 值得注意的是, 相比高频电场, 低频电场更容易引起IL-6 的C端的刚性结构及关键受体对接部分发生结构变化, 同时造成AB短螺旋间维稳的二硫键波动更剧烈. 在实际应用中, 可以依据相关的理论计算结果, 调整CAP源参数达到抑制高表达炎症因子或其他负面因子的作用. 反之, 对于一些有益于癌症治疗的生物分子, 也可以通过提高电场频率的方式使其保持其完整性. 本文提出的相关模型及结果丰富了CAP治疗作用的微观理论研究, 并发现了电场参数与生物分子结构之间的新关系, 为进一步理解电场对相关生物学功能的影响提供了有力的理论依据, 也为后续等离子体、乃至高压脉冲电场治疗肿瘤的参数选取提供了重要的参考价值.
冷大气压等离子体诱导的交变电场对白细胞介素-6结构及功能的影响
Effect of alternating electric field induced by cold atmospheric plasma on conformation and function of interleukin-6
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摘要: 冷大气压等离子体(cold atmospheric plasma, CAP)由于其具有“选择性”杀伤癌细胞的效果, 而被认为是一种极具潜力的癌症治疗手段. CAP可以通过降低关键炎症因子白细胞介素-6 (interleukin-6, IL-6)的表达, 抑制肿瘤炎症反应并激活免疫系统. 然而CAP携带的强交变电场对IL-6构象及功能的影响仍缺乏了解. 本文采用分子动力学方法, 模拟了不同频率及强度的交变电场对IL-6构象及其与受体对接过程的影响. 结果表明, 当电场频率小于30 MHz且电场强度大于0.5 V/nm时, IL-6的平均偶极矩增大, 长螺旋间维持稳定的盐桥断裂, α螺旋数量减少, 从而影响了IL-6与其受体的结合, 对其发挥正常生物效应机制产生潜在影响. 本文从微观层面上解释了CAP诱导的电场通过IL-6影响相关生物学效应的内部相互作用机制, 并为实际应用CAP治疗肿瘤炎症的参数选取、探索有效的癌症治疗策略提供重要的理论依据.Abstract: Cold atmospheric plasma (CAP) is considered to be a very promising cancer treatment method due to its “selective” killing effect on cancer cells. The CAP can inhibit tumor inflammatory responses and activate the immune system by reducing the expression of the key inflammatory factor Interleukin-6 (IL-6). However, the influence of the strong alternating electric field induced by CAP on the conformation and function of IL-6 remains unclear. In this study molecular dynamics simulation is used to investigate the effects of alternating electric fields with different frequencies and intensities on the conformation of IL-6. We statistically analyze the root mean square fluctuations, root mean square deviation, secondary structural alterations, and dipole moment changes of IL-6 under different electric field parameters. Furthermore, molecular docking is utilized to assess the influence on the receptor-binding process. The results show that when the electric field frequency is below 30 MHz and the intensity exceeds 0.5 V/nm, the average dipole moment of IL-6 increases, leading to changes in the rigid regions at the C-terminus which maintain structural stability. Specifically, the salt bridges that stabilize the long helices rupture, and the number of α-helices decreases. The docking outcomes reveal that the distance between the key binding residues of the conformationally altered IL-6 and its receptor increases, thereby disrupting the normal binding process and potentially impairing its normal biological functionality. This study explains the internal interaction mechanism of CAP-induced electric fields affecting IL-6-related biological effects at the micro level, and provides important theoretical basis for optimizing parameters in the practical application of CAP in tumor inflammation treatment and the development of effective cancer therapy strategies.
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图 1 (a) IL-6的结构, 青色代表长螺旋, 粉色代表短螺旋; (b) IL-6与受体结合示意图
Figure 1. (a) IL-6 structure, where cyan represents long helix, pink represents short helix; (b) diagram of IL-6 binding to IL-6R.
图 2 (a) 电场频率及 (b) 电场强度对IL-6的RMSD影响
Figure 2. RMSD of the protein IL-6 at electric field with different (a) frequencies and (b) intensities.
图 3 (a) 电场频率及 (b) 电场强度对IL-6的RMSF影响
Figure 3. RMSF of the protein IL-6 at electric field with different (a) frequencies and (b) intensities.
图 4 电场对形成盐桥的残基质心距离的影响
Figure 4. Effect of electric field on the center distance of residual salt bridge.
图 5 (a) 电场频率及 (b) 电场强度对IL-6C端二级结构总数的影响
Figure 5. Total number of secondary structures of the C-terminal of IL-6 at electric field with different (a) frequencies and (b) intensities.
图 6 不同强度电场下IL-6二级结构变化
Figure 6. Stride evolution of secondary structures of protein IL-6 at different electric field intensities.
图 7 不同电场强度下IL-6结构快照
Figure 7. Three-dimensional structures of protein IL-6 at different electric field intensities.
图 8 (a) 电场频率及 (b) 电场强度对偶极矩的影响
Figure 8. Total dipole moment of the protein IL-6 at electric field with different (a) frequencies and (b) intensities.
图 9 (a) 无电场与 (b) f = 30 MHz, E = 0.5 V/nm电场作用下, IL-6与其受体结合能力, 其中绿色代表配体IL-6, 黄色代表受体IL-6R α
Figure 9. Effect of electric field on the docking of IL-6 and IL-6R: (a) No electric field; (b) f = 30 MHz, E = 0.5 V/nm. Green, ligand IL-6; yellow, receptor IL-6R α.
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